Cancérogènese : une nouvelle théorie fondée sur le darwinisme cellulaire

Avec son livre « [Ni dieu, ni gène. Pour une autre théorie de l’hérédité(1) » le biologiste Jean-Jacques Kupiec* popularisait ses recherches sur l’embryogenèse(2) auprès du grand public et d’une partie de la communauté scientifique. Cinq ans plus tard, le chercheur affine sa théorie de « hasard-sélection » (ou théorie darwinienne) grâce à la simulation informatique. Ses travaux débouchent sur une piste inattendue : une nouvelle approche permettant de comprendre d’une manière nouvelle la formation des cancers.

Véronique Anger : Pourriez-vous expliquer, en langage simple, ce qu’est l’embryogenèse ? Jean-Jacques Kupiec : A partir d’une cellule germinale chez les mammifères (l’oeuf fécondé, pour les êtres humains) il existe un processus de multiplication de cette cellule qui génère des milliards de cellules. Au sein de cette importante population de cellules, des spécialisations se créent : les cellules, toutes génétiquement identiques, ne remplissent pas toutes les mêmes fonctions. Par exemple, une cellule du sang ne fera pas la même chose qu’une cellule du système nerveux, de la peau, ou d’un muscle. On dit alors que les cellules « n’expriment pas les mêmes gènes ». En d’autres termes, sur l’ensemble des gènes que possèdent toutes les cellules, seul un nombre restreint de gènes s’avèrera actif dans ces cellules. Ces gènes fabriqueront alors des protéines qui permettront aux cellules d’exercer leurs propriétés. Par exemple, une cellule du sang fabriquera une protéine (la globine) nécessaire aux globules rouges pour transporter de l’oxygène. Une cellule du système nerveux donnera naissance à une protéine (la myéline) nécessaire pour fabriquer des fibres nerveuses, etc.

VA : Qu’est-ce que la simulation sur ordinateur vous a apporté de plus que la méthode expérimentale classique ? JJK : La base de la méthode expérimentale consiste à effectuer des expériences sur des objets réels. La simulation sur ordinateur est une forme d’expérimentation d’un genre nouveau. Elle permet de reproduire virtuellement un processus naturel pour l’étudier. On peut donc créer des cellules virtuelles et les obliger à se comporter en respectant certaines lois, par exemple pour contrôler ou tester les hypothèses du modèle de « hasard-sélection » (le modèle darwinien de différenciation cellulaire). L’environnement est parfaitement maîtrisé et les paramètres totalement contrôlés. L’objectif est de mieux cerner les règles qui gouvernent le comportement des cellules, notamment au cours des différentes étapes de l’embryogenèse, un processus qui aboutit à un organisme adulte, via une multitude d’interactions entre tissus. Des programmes informatiques(3) miment, créent, des cellules qui se comportent selon les lois darwiniennes du hasard-sélection. Grâce à ces modèles, on a pu aboutir à la création de tissus organisés. On a également mis en évidence des propriétés qu’on n’avait pas prévues et qui sont très importantes parce qu’elles débouchent sur une nouvelle vision du cancer. On s’est aperçu que les cellules cessaient de proliférer spontanément alors que le programme ne contenait aucune instruction spécifiant aux cellules d’arrêter de se multiplier. Cette observation est fondamentale : elle signifie que le système évolue spontanément vers un état d’équilibre et qu’il cesse de se développer quand il a atteint cet état d’équilibre. (cf. l’article co-signé avec Bertrand Laforge, David Guez et Michael Martinez(4) « Modeling embryogenesis and cancer : an approach based on an equilibrium between the autostabilization of stochastic gene expression and the interdependence of cells for proliferation » in « Progress in Biophysics and Molecular Biology »).

VA : Cette nouvelle théorie du développement embryonnaire a-t-elle des conséquences concrètes pour comprendre une maladie comme le cancer ? Pouvez-nous nous en dire plus à ce sujet ? JJK : Notre vision est complètement différente de la vision classique du contrôle de la prolifération cellulaire par le programme génétique selon laquelle des signaux disent à la cellule « devient un neurone » ou « multiplie-toi » ou « arrête de te multiplier ». On a cherché ces signaux depuis les années 1960. Lorsque le premier gène du cancer a été isolé en 76 on a alors pensé avoir découvert le signal spécifique ordonnant à la cellule d’arrêter de croître ou, au contraire, de se développer. Au lieu de cela, on a trouvé des enzymes de phosphorylation, c’est-à-dire des enzymes du métabolisme les plus communes qui soient. Depuis, on a trouvé des dizaines de gènes, mais on ne parvient toujours pas à découvrir leur spécificité en tant que signal. Dans notre modèle, nul besoin de faire appel à des signaux spécifiques. L’état d’équilibre dépend des valeurs quantitatives des paramètres et non plus de signaux qualitatifs dictant ou gouvernant le comportement des cellules. Grâce à des simulations, on a pu démontrer que si on modifie un paramètre quantitatif (en changeant les propriétés d’une protéine par exemple) afin de déstabiliser légèrement l’équilibre atteint, on observe l’apparition de tumeurs et de cancers (cf. les illustrations de l’article « Le darwinisme cellulaire : une nouvelle théorie de l’embryogenèse et du cancer »). Ce modèle n’est pas contradictoire avec ce que l’on sait expérimentalement, mais c’est une nouvelle manière de concevoir le phénomène de cancérogenèse.

VA : En quoi votre modèle s’éloigne-t-il des modèles déterministes ? JJK : De tout temps, les théories avancées pour expliquer l’embryogenèse -et récemment la théorie du programme génétique- ont été des théories déterministes. Les cellules reçoivent des ordres via des signaux véhiculés par des protéines, des molécules. En réponse à ces signaux, les cellules sont contraintes de remplir une mission précise. En simplifiant à l’extrême, on peut dire que quand une cellule reçoit le signal « devient cellule du sang », celle-ci devient cellule du sang ; quand elle reçoit le signal « devient cellule nerveuse », elle devient neurone et ainsi de suite. On considère que ce signal est codé par un gène. Le développement serait donc le résultat d’une activation de gènes de régulation émettant des signaux. C’est ce qu’on appelle le « programme génétique ». Il s’agit là d’un phénomène rigoureusement déterministe : la mise en place du programme constitué de signaux codés dans les gènes gouvernerait totalement le destin des cellules. De mon point de vue, cette théorie ne peut pas fonctionner, et de plus en plus d’arguments tendent à le prouver aujourd’hui. En 1981, j’ai proposé un modèle réintroduisant du « hasard » dans le fonctionnement des cellules. Pour simplifier, plutôt que les cellules reçoivent des signaux leur ordonnant de faire quelque chose au niveau même de l’expression des gènes (qui fait qu’un gène est actif ou non, qu’il fabrique une protéine ou non) j’ai introduit une loterie « moléculaire » en quelque sorte, liée au fait que les molécules bougent selon le hasard brownien(5). J’emploie le mot « hasard » pour me faire comprendre, mais je devrais parler de mécanisme stochastique(6). Ici, « hasard » ne signifie pas absence de cause ou non reproductibilité. Je l’emploie au sens de la théorie statistique : un phénomène probabiliste dont vous pouvez prévoir le résultat statistiquement, grâce à la loi des grands nombres(5). Donc, par le jeu de ce hasard (qui intervient au niveau du génome) certaines cellules vont se mettre à fabriquer les protéines nécessaires pour fabriquer des cellules du sang et d’autres à fabriquer les protéines nécessaires pour fabriquer des cellules du système nerveux (des neurones). Dans cette théorie probabiliste, les interactions cellulaires (un signal passe d’une cellule à l’autre : on dit qu’il y a interaction entre deux cellules) stabilisent cette loterie correspondant à l’activation des gènes lorsque (grâce à ce jeu de hasard) la bonne combinaison de cellules nécessaires pour créer un être fonctionnel a été produite. C’est une régulation a posteriori. Dans la théorie du programme génétique, les interactions entre cellules induisent les changements d’état de la cellule ; dans mon modèle, les cellules changent d’état au hasard et les interactions cellulaires a posteriori stabilisent ce qui a été obtenu de manière aléatoire. C’est une logique totalement différente. Aujourd’hui, l’expression stochastique des gènes est un fait expérimental incontestable qui fait l’objet de dizaines d’articles publiés dans de grandes revues comme « Nature ». En revanche, le rôle de ce phénomène stochastique est relativisé par les défenseurs du déterminisme qui n’y voient qu’un bruit de fond marginal. Le fait d’introduire le hasard au niveau du fonctionnement des gènes vient en rupture avec la tradition des théories de l’embryogenèse et de la théorie génétique qui sont des théories profondément déterministes. Pourtant, il est évident qu’un mécanisme probabiliste (par définition potentiellement générateur d’adaptabilité, de souplesse et de diversité) est utile à un système biologique. Pourquoi les cellules ne l’utiliseraient-elles pas ?

VA : Comment vos confrères ont-ils réagi à la publication de vos derniers résultats ? Cette nouvelle découverte a-t-elle convaincu les plus sceptiques ? JJK : On ne s’attendait pas à des résultats aussi spectaculaires et aussi rapides. Nos travaux ont été publiés le 23 décembre sur le site de la revue Progress in Biophysics and Molecular Biology. Il est un peu tôt pour présager de la réaction de mes collègues. Je précise au passage qu’un modèle est une simplification de la réalité. Il permet de comprendre. Mais il reste maintenant à adapter cette logique à une situation concrète, ce qui suppose une collaboration avec des cancérologues expérimentateurs. Je doute que cela se fasse très rapidement. Je pense que notre expérience ouvre surtout une nouvelle voie de recherche.

VA : Comme vous l’évoquez dans un entretien que vous-même et le physicien Bertrand Laforge du LPNHE avez accordé au site Vivant, vos travaux sont le résultat d’un travail interdisciplinaire où se mêlent biologie et physique. Vous regrettez le manque de soutien financier et institutionnel accordé à vos travaux. Comment expliquez-vous ce désintérêt pour les recherches « croisées » ? JJK : J’espère que cette piste sera prise au sérieux. En 1981, lorsque j’ai émis l’hypothèse de l’expression stochastique des gènes, mon travail n’a pas été pris en compte. Les Américains publient actuellement sur le sujet. Ce serait totalement fou que ces découvertes (initiées en France) nous reviennent des USA et que tout le monde s’extasie... Aux Etats-Unis les recherches interdisciplinaires qu’on appelle la biologie des systèmes, alliant la simulation informatique et l’expérimentation se développent très rapidement. Il ne serait pas bon qu’on reste à la traîne en France.

VA : Quelle est la prochaine étape ? JJK : Il y a plusieurs années, j’ai proposé un modèle d’expression stochastique des gènes. On va le simuler informatiquement en implantant un programme de simulation dans le modèle actuel. On aura une cellule et, à l’intérieur de la cellule, un ADN qui s’exprimera de manière stochastique. Il s’agira d’un modèle à deux niveaux : un niveau moléculaire et un niveau cellulaire. Ainsi, on pourra observer si ce qui se passe au niveau moléculaire se répercute au niveau cellulaire. Et réciproquement. On aimerait aussi tester l’expression stochastique des gènes expérimentalement. Pour cela, on a besoin d’un soutien financier. Si on veut rester compétitif, il faut mettre les moyens et la recherche expérimentale coûte plus cher que la recherche théorique.

*Jean-Jacques Kupiec est biologiste, chercheur INSERM au sein du Centre Cavaillès de l’Ecole Normale Supérieure, à Paris.

(1) « Ni dieu, ni gène. Pour une autre théorie de l’hérédité » (Editions du Seuil. 2000) (2) Embryogenèse ou embryogénie : formation et le développement d’un organisme animal ou végétal au stade de l’embryon à la naissance. L’embryon est défini comme l’organisme en voie de développement, depuis l’œuf ou zygote (résultant de la fécondation de l’ovule par le spermatozoïde) jusqu’à la forme capable de vie autonome. Chez l’homme, on appelle fœtus l’embryon de plus de trois mois. Jean-Jacques Kupiec a présenté ses travaux pour la première fois en 1981, dans le cadre d’un congrès en France (3) Programmes développés en langage C++ sous système d’exploitation Linux (4) Bertrand Laforge est maître de conférence à l’Université Pierre et Marie Curie (laboratoire de physique nucléaire et des hautes énergies, CNRS/IN2P3, Universités Paris VI et VII). David Guez (Laboratoire de Physique Nucléaire et des Hautes Energies (LPNHE). Université Paris VI-Pierre et Marie Curie). Michael Martinez (laboratoire de Physique Théorique des Liquides. Université Paris VI-Pierre et Marie Curie). Plus d’infos voir le communiqué de presse INSERM/CNRS (5) Hasard ou mouvement brownien (mouvement stochastique) : observé dès 1827 par le botaniste britannique Robert Brown. En 1905, Einstein expliquera quantitativement le mouvement brownien en appliquant la loi des grands nombres (si on répète un grand nombre de fois une même expérience aléatoire ayant pour résultat une valeur numérique, la moyenne des résultats obtenus tend à se rapprocher de l’espérance mathématique de l’expérience). Plus d’infos sur : http://ivan.boyer.free.fr/IE/TPE2004.htm et sur : http://membres.lycos.fr/villemingerard/Probabil/GdNombre.htm (6) Aléatoire, qui s’étudie au moyen des probabilités.

Nous vous recommandons également :La récente interview de Jean-Jacques Kupiec, avec le physicien Bertrand Laforge sur le site « Vivant, l’actualité des sciences et débats sur le vivant » : Darwinisme cellulaire : une nouvelle théorie de l’embryogenèse et du cancer (février 05) Recherche fondamentale : le gouvernement fait fausse route (signé Yves Coppens, Gérard Fussman, Axel Kahn, Jean-Claude Pecker, Gabriele Veneziano, Jean-Pierre Vernant, Hubert Reeves. Le Monde du 04.04.05) L’Amérique se construit un quasi-monopole dans les biotechnologies (Le Monde édition abonnés du 22.04.05) Le CNRS cherche, dans la douleur, à se réformer (Le Monde édition abonnés du 22.04.05)

Pour en savoir plus :

A propos du génome humain : http://www.genoscope.cns.fr/externe/Francais/Questions/
« L’homme et les gènes » à la Cité des Sciences.

Voir aussi : http://www.cite-sciences.fr/francais/ala_cite/expo/tempo/defis/encyclobio/index.htm et http://www.lacinquieme.fr/concepts/W00081/7/26386.cfm Le site de Futura Sciences

Propos recueillis par Véronique Anger pour Les Di@logues Stratégiques